Balla OG's đã quyết định dời bỏ GSF và có kế hoạch giết Sweet, vốn là kẻ cầm đầu ở GSF. Kế hoạch suýt nữa đã thành công, nhưng Beverly Johnson - người thầy của Sweet đã chết thay anh ta. Sau đó, Sweet đã báo tin cho CJ rằng mẹ anh đã chết và kêu CJ ngay lập tức trở về, thế là CJ bắt đầu chuyến đi trở lại Los Santos. Tuy nhiên trên đường về, CJ đã bị tóm bởi hai tên cảnh sát và bị đưa đến Front Yard Ballas.

Khi quay trở về nhà, Carl phát hiện ra những người thân trong gia đình đã sa ngã và những người bạn niên thiếu thì đang dấn thân vào 1 tai hoạ khủng khiếp. Sweet Johnson, anh cả của Carl đã trách mắng Carl vì cái chết của người em nhỏ hơn là Brian, người đã dính líu tới một vụ tai nạn không đáng có mấy năm về trước. Điều đó dẫn đến những bất hòa liên tiếp xảy ra trong nội bộ gia đình... Thiếu vũ khí, nghiện ngập, mất uy tín trong giới xã hội đen và sự phản bội, tất cả đều trút xuống băng GSF...

Big Smoke và Ryder (2 người bạn phổ thông của Carl) đang cố gắng thương lượng về việc buôn bán ma túy, thuốc phiện với Loco Syndicate. Loco Syndicate, vốn được điều hành bởi Mike Toreno, 1 bộ hạ của CIA. Jizzy B và T-Bone Mendez cũng dính líu tới vụ này. Tuy nhiên Sweet đã từ chối, vì cho rằng sẽ gây nguy hiểm cho băng nhóm của mình.

Thành phố San Andreas, một thành phố hoa lệ với những cao ốc chọc trời, những xa lộ thẳng tắp, những bãi biển tuyệt vời… có lẽ là một thiên đường thế gian. Nhưng ẩn sau vẻ hào nhoáng đó là những thế lực ngầm đang tồn tại.

Có một đội được biết đến tên qua LSPD's anti-gang unit (LSPD chuyên chống các băng nhóm tội phạm) cũng được xem là C.R.A.S.H, để dẹp loạn các băng nhóm và giữ yên cho thành phố và người đứng đầu là Officer’s Frank Tenpenny, có cả Officer’s Eddie Pulaski và nhân vật mới Jimmy Hernandez. Tenpenny và Pulaski là những kẻ chuyên ăn hối lộ, 2 tên cảnh sát biến chất. Cũng vì thế nên 2 tên này đã ép Jimmy Hernandez giết Officer Ralph Pendelburry, người đang muốn vạch trần những tội lỗi của chúng. Khi sang nhà hàng xóm, Carl bị 2 tên cớm biến chất buộc tội giết người, thế là anh buộc phải bước vào cuộc phiêu lưu trong thành phố San Andreas, nơi anh có thể cứu gia đình và làm chủ thành phố.

Giống như một cuốn tiểu thuyết, các sự kiện cứ diễn biến theo hình xoắn ốc, vượt khỏi tầm kiểm soát của Carl. Và Carl Jonhson lại trên con đường phiêu lưu nguy hiểm để cứu lấy gia đình, bạn bè và chính mình trong GTA San Andreas.